Kaptan-ı Derya Barbaros Hayreddin Paşa, 1538 yılının kış ve bahar aylarını, Kanuni'nin emriyle İstanbul'da kalarak yeni bir donanmanın inşası hazırlıklarıyla geçirmişti.
O sırada Almanya imparatorluğu İspanya krallığı ile Papa ve Venedik hükümetleri, harp halinde bulundukları Osmanlı devletine karşı bir antlaşma yapmış bulunuyorlardı.
7 haziran 1538'de Barbaros, kırk parça kadırga ile 2. Adalar seferine çıkmak zorunda kalmıştı. Sefer zamanı geldiğinde; padişah emriyle vezirlerin kendi keselerinden inşa ettirmekte oldukları 100 gemiden sadece onu tamamlanmış geri kalan doksan tanesi henüz bitirilememişti. Barbaros bu gemiler bitirilmedikçe denize çıkmak niyetinde değildi. Fakat Salih Reis komutasındaki 20 geminin muhafazasında Mısır'dan getirilmekte olan Hint hazinesini ele geçirmek isteyen Andrea Doria'nın 40 kadırga ile Girit sularına geldiği haber alınmıştı.
Bunun üzerine Hayreddin Paşa, kırk gemilik filosuna üç bin tüfek endaz yeniçeri ile ümeradan Kocaeli Sancakbeyi Ali, Teke Sancakbeyi Hürrem, Sayda Sancakbeyi Ali ve Alaiye Sancakbeyi Mustafa beyleri, cümle askerleriyle beraber alarak İstanbul'dan ayrıldı. Barbaros'un denize açıldığını haber alan Andrea Doria, derhal o sulardan ayrılarak İtalya sahillerine gitmişti.
Türk gemileri evvela İmroz adasına gitmiş ve evvelce orada batmış olan bir gemiden çıkarılan on yedi topla gemiler takviye edilmişti. Buradan Sporad adalarına yelken açılmış ve ilk olarak Avrupa korsanlarına yataklık eden Skiatos adası zapt olunmuştu. İstanbul'da inşası biten 90 gemi ile Hint hazinesini İstanbul'a teslim eden Salih Reis komutasındaki yirmi kadırga bu adaya gelerek Barbaros'a katıldılar.
Bu sulardaki diğer adalar da teker teker düşmandan temizlendi ve yedi gemi dolusu ganimet ve esir İstanbul'a gönderildi.
Daha sonra Girit adası, yedi gün süreyle her tarafından vurulmuş, karaya çıkan Türk denizcileri adanın içlerine kadar sarkarak bir kısım kaleleri zaptetmişti. Bu harekat sonunda alınan çok miktardaki ganimet ve on beş bin esir de İstanbul'a yollandı.
Buradan Rodos istikametinde bulunan Kerpe adasına gidilerek bu ada ve Kaşot adacığı zapt edildi. Daha sonra İstanköy adasına gelindi, oradan Eğriboz'a gidilerek adaların korunmasına memur edilen Salih bey komutasındaki filo ile birleşildi.
Beş ay içinde yirmi beş ada zapt eden ve Venedik'in Ege deniziyle alakasını tamamen kesen Barbaros'un bu son seferi üzerine; Papa III.Paul'ün teşvikiyle uzun zamandan beri hazırlanmakta olan Haçlılar donanmasının teşkili ve Türk donanmasına karşı çıkarılması işi çabuklaştırıldı.Barbaros, İstanköy adasındayken, Haçlıların hazırlıklarını tamamladıklarına dair bazı haberler almış ve Eğriboz adasına geldiği zaman Andrea Doria komutasındaki muazzam bir Haçlılar donanmasının 22 eylülde Korfu adasında toplandığını ve oradan Preveze'ye taarruz ederek kaleyi kuşattığını öğrenmişti.
Bunun üzerine bir gönüllü filosunu Turgut Reis'in komutasında keşif için öncü göndererek kendisi de donanmasıyla arkadan yola çıktı.
Türk donanması 23 eylülde Preveze'ye gelerek Arta körfezine girmiş ve harekete hazır bir durumda demirlemiş bulunuyordu. Barbaros kaleyi hemen tamir ve tahkim ettirmeye başladı. 25 eylülde Andrea Doria komutasındaki haçlı donanması da Preveze önlerine gelmiş ve körfez ağzının iki mil kadar açığında mevki almıştı.
Haçlı donanması her bakımdan çok üstün durumda bulunuyordu. İspanya - Portekiz krallıkları 80 kalyon, Venedik cumhuriyeti 10 kalyon ve 70 kadırga, Papalık hükümeti 36 kadırga, Saint-Jean şövalyeleri 10 kadırga, Cenova hükümeti 1 kalyon, 52 kadırga ve diğer bazı Hıristiyan hükümetleri 49 kalyon vermişti ki hepsi 308 gemi tutuyor, bu miktar 300 parça yük ve taşıt gemisiyle 608'i buluyordu. Bu gemilerden 15-20 kadarı karaka denilen çok büyük tekneler olup, 2000 personeli bulunmaktaydı. Düşmanın 2500-2594 topu ve 60.000 kadar askeri vardı.
Buna karşılık Türk donanması 122 parça kadırga ve firkate sınıfı gemilerden kurulmuştu. 366 top ve 3.000 yeniçeri ile beraber 8.000 cenkçi taşıyordu.
Ne tuhaf bir tesadüftür ki; aynı sularda M.Ö. 2 eylül 31'de, o çağların en büyük deniz savaşı olan Actium cengi yapılmış ve 32 yaşındaki müstakbel imparator Octavianus, Antonius'la Kleopatra'nın donanmasını yenmişti. Barbaros donanmasının ileri gelen komutanlarıyla kendi gemisinde bir harp meclisi kurdu. Bu toplantıda, komutanlarının karaya asker ve top çıkarılması hususundaki isteklerini önce uygun bulmadı, fakat düşmanın gece preveze boğazından içeri girmek istediğini haber alınca, sahile bazı toplar koydurttu. Ayrıca gönüllü alayından Murat, Turgut, Güzelce Mehmet, Sadık ve bazı reisler birkaç parça gemiyle körfez dışına çıkarak düşmanı ürkütmüşlerdi.
27 eylülde birkaç yürük düşman kadırgası Preveze Boğazı'na gelip donanmamız cihetine toplar atarak nümayişte bulununca, Barbaros, Preveze boğazından çıkıp, Haçlı donanmasına meydan okumuştu. Donanmamız, tabıl ve nakkareler çalınarak dışarı çıkıp, altı mil açıldıktan sonra savaş nizamına girmiş ve hilal şeklinde bir dizi teşkil eden bütün gemiler, başlarında bulunan üçer topu ateşleyerek düşmana saldırmıştı. Saldırının şaşkınlığıyla Andrea Doria yanlış manevra yapmış ve donanmasını pek müşkül bir duruma sokmuştu. Barbaros, bundan hemen faydalanarak 40 gemilik bir filoyu ileri sürüp, Haçlı donanmasını ikiye bölmek istemiş, bu pek tehlikeli durum üzerine, Doria donanmasına ricat emri vermiş ve düşman Korfu istikametine çekilmişti. Karanlık bastığı cihetle düşman izlenememiş, Türk donanması da Arta körfezi dışarısında ve Preveze önlerinde mevki almıştı.
O gece Barbaros'un başkanlığında toplanan harp meclisi, düşmanın ezici üstünlüğüne rağmen, savaşa zorlanıp, kesin bir sonucun alınmasına kara veriyordu.
Türk donanması gece yarısından sonra hareket ederek, Paksos adası önlerine geldiği zaman, keşif gemileri Aya Mavri adasının güneyindeki incir limanında (Porto Figo) düşman donanmasının direklerinin görüldüğünü bildirdi.
Günün ilk ışıkları etrafı aydınlatırken, Haçlı donanması, Türklerin gelmekte olduğunu görmüş, Hayreddin Paşa'nın üstün cüret ve cesareti Doria'yı şaşırtmıştı. Derhal kurulan harp meclisinde, Doria bir hücuma taraf olmadığı halde, filo komutanlarının söz dinlememeleri üzerine harbi kabule mecbur kalarak, donanmasını Preveze üzerine harekete geçirdi.
Bu sırada Türk donanması sahil tarafında bir dizi halinde ilerliyor ve gittikçe düşman donanmasına doğru gelmeye başlayarak bir gün evvelki gibi hilal şeklindeki savaş nizamına girmiş bulunuyordu. Donanmamızın savaş hattı üç filodan meydana gelmişti. Ortadaki filoya Barbaros komuta ediyor, öz oğlu Hasan ve manevi evladı diğer Hasan Reisler bu filoda bulunuyordu. Sağdaki filo, Kazdağlı Salih Reis'in, soldaki ise devrin büyük coğrafya ve matematik bilginlerinden Seydi Ali Reis'in komutasındaydı. Hilal şeklindeki savaş nizamının arka tarafında bulunan gönüllü filosuna Turgut Reis komuta ediyor, Murat, Güzelce Mehmet ve Sadık Reis'ler de bu filoda bulunuyordu.
Düşman donanması borda nizamında olup, gemiler büyüklüklerine göre birbirinin arkasında üç kat halinde yer almışlardı. Bu hattın ilki kalyonlarla karakalardan, ikincisi kadırgalardan ve üçüncüsü de küçük gemilerden meydana geliyordu. Bu duruma nazaran öndeki kalyon ve karakalardan kurulu ağır filo,bir nevi siper görevi görüyor, Doria ikinci hattı teşkil eden kadırgalar filosunun başında bulunuyordu.
Haçlı donanmasındaki İspanya - Portekiz kalyonlarına Franco Doria, Venedik kalyonlarına Alessandro Condalmiero, Venedik kadırgalarına Vincenzo Capello ve Papalık filosuna Aquilea Patriği Marco Grimani komuta ediyordu. Amiral gemisinde kara kuvvetleri komutanı general Fernando de Gonzaga da bulunmaktaydı.
Preveze açıklarında iki taraf donanması kendi savaş nizamları içinde birbirlerine yaklaşırken, cenuptan esen çok sert rüzgar, aleyhimize idi. Bu sebeple donanmamızın moralinin sarsıldığını gören Barbaros iki ayet yazdırıp gemisinin iki tarafına bıraktırmış ve az sonra rüzgarın dindiği görülmüştü. Katip Çelebi Barbaros'un bu davranışını şöyle anlatmaktadır: "...Derhal Paşayı gazi iki ayet yazıp gemisinin iki tarafına bırakdıkda, rüzgar sakin olup barçalar hareketten kaldı. Kıssadan hisse budur ki, serdar olan namdarlar yalnız esbab-ı cismaniyyeye itimad itmeyüp kaadir oldukları kadar esbab-ı ruhaniyyeye dahi riayet ve itibar eylemek lazımdır."
Rüzgarın kesilmesi düşmanın ağır gemilerini hareketsiz bırakınca Doria, öndeki büyük gemilerden şiddetli bir top ateşi açtırmıştı. Fakat kalyonlardaki büyük topların menzili kısa olduğundan, bütün mermiler denize düşüyordu. Barbaros da hücum emri vermiş, Türk gemileri, boru, nakkare ve nefir sedaları ve askerin "Allah Allah" avazeleri arasında heybetle ilerlemeye başlamıştı. Hafif gemilerimizdeki top menzilleri daha uzun olduğundan, bu menzil mesafesine varılıp ateş açılacağı sırada ileri çıkan bir düşman kalyonu püskürtülmüş ve Türk toplarının menzil üstünlüğünden istifade edilerek düşmanın ön hattaki ağır gemileri tahrip edilmeye başlanmıştı. Bu durum üzerine, Doria ile Venedik amirali Capello ikinci hattaki kadırgalarını harekete geçirerek Türk donanmasını iki ateş arasına almak istemişler, fakat şiddetli ateşimiz ve bu esnada Turgut Reis'in bir çevirme hareketi karşısında ricata mecbur olmuşlardı.
Savaşın bu en şiddetli anında ortalığın duman ve ateşle görünmez hale gelmesinden faydalanmak isteyen Doria, birkaç defa Türk donanmasına iki ateş arasın almak için manevralar yapmaya çalışmış, fakat her seferinde Barbaros'un pek mahirane mukabil manevraları ile karşılaşmıştı. Birkaç saat süren şiddetli bir savaştan sonra düşmanın ön hattaki kalyon ve karakaları tamamen tahrip edilmiş ve Barbaros meşhur yarma hareketi için emir vermişti.
Askerin tekbir sesleriyle yapılan şiddetli bir hücum sonunda düşmanın ön hattaki gemileri ikiye ayrıldı ve Türk donanması arka taraftaki kadırgalar filosunun üzerine yürüdü. Bu sırada Turgut Reis emrindeki gönüllü filosuyla düşmanın arkalarına saldırmıştı. Haçlı donanması bir taraftan yarılırken, bir taraftan da müthiş bir Türk çemberi içine düşecek duruma gelmişti. Andrea Doria, büyük bir ümitsizlik içinde iki eline iki gülle almış dövünüyor ve donanmasına ricat emri veriyordu.
Artık denizde yüzen o muhteşem Haçlı donanmasından sadece bütün aksamı harap olmuş, mağlup ve perişan gemiler vardı. Bunlardan bir kısmı dağınık ve perişan bir halde, gecenin karanlığından faydalanarak, muzaffer Türk donanmasının önünden kaçıyordu. Bu sırada şimşek ve yağmurla karışık bir fırtına çıkmış ve donanmamız, savaş sahasına dönerek demirlemişti. Burada pek harap durumdaki düşman gemilerine Barbaros'un emriyle ateş verilmiş ve sabaha kadar savaş alanı aydınlıklar içinde kalarak, sanki büyük zafer kutlanmıştı.Doria bu savaşta yalnız kalyon ve karaka olmak üzere 128 büyük savaş gemisi kaybetmişti ki, bu miktar Türk donanmasının bütün mevcudundan fazlaydı. Ayrıca orta ve küçük gemilerden kayıpları da bulunuyordu. Türkler ise hiç gemi kaybetmemişler sadece birkaç yüz şehit ve yaralı vermişlerdi. Barbaros, Boğdan Seferi'nden dönmekte olan Kanuni'ye öz oğlu Hasan Bey'le, Preveze zafernamesini göndermiş ve Yanbolu'da ordugahını kurmuş bulunan padişah, divanı toplayıp, zafernameyi komutanlarıyla beraber ayakta dinlemişti. Katip Çelebi bu töreni şöyle anlatıyor:
"...Divan kurulup fetihname ayağ üzere okundu, Hakk'a hamd-ü şükr-i firavan ettiler."
